美国警告含HLA-B*1502基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应
2008-4-1 来源：FDA网站
作者：http://www.yaolee.net/
2007年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于卡马西平的安全性信息，信息称，卡马西平（carbamazepine）会引起危险的甚至致命的皮肤反应（史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症），尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。
在美国，卡马西平用于治疗癫痫、躁狂/抑郁症和神经病理性疼痛。史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是严重的皮肤和粘膜反应，可导致永久性残疾甚至致命。
卡马西平导致SJS/TEN的几率很低，在白种人国家进行的针对卡马西平导致SJS/TEN的整体评估显示，SJS/TEN发生率只有万分之一至万分之六[1、2]。但根据世界卫生组织（WHO）和卡马西平制药商收到的上市药品不良事件报告显示，一些亚洲国家出现SJS/TEN的概率大约要高出10倍。台湾、欧洲和香港的研究显示，SJS/TEN风险的增加与HLA-B*1502有关[3、4、5]。
几乎仅亚洲血统患者携带HLA-B*1502等位基因，包括南亚的印度人。HLA-B*1502可以通过遗传测试检测。携带HLA-B*1502基因的患者在开始使用卡马西平治疗之前，应进行HLA-B*1502等位基因检测，如经检测结果呈阳性，则不宜使用卡马西平，除非药品的预期收益明显大于严重皮肤反应风险的增加。服用卡马西平长达数月而未出现皮肤反应的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低，包括HLA-B*1502阳性携带患者。
关于SJS/TEN的信息以及指导高危人群接受HLA-B*1502等位基因测试的信息已经添加入现有的黑框警告以及药品说明书的“警告”、“实验检验”和“不良反应”部分。
FDA建议医生开具卡马西平（包括卡马西平同类药品）处方时应充分了解药品说明书和更新后的黑框警告中的信息。以下为说明书中一些最新的重要药品安全性信息：
● HLA-B*1502阳性患者服用卡马西平出现SJS和TEN的风险显著增加。几乎仅亚洲血统人种会携带HLA-B*1502，包括南亚的印度人。即使是同一种族，携带HLA-B*1502的几率差别也很大，并且确定是否为同一种族血系或混血较为困难，所以大部分亚洲血统患者都应接受HLA-B*1502基因检测。亚洲很多地区对HLA-B*1502流行性尚无研究，以下指标可以辅助筛选哪些患者需要进行基因检测：
※在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾部分地区，10-15%或更多的患者可能携带HLA-B*1502。
※HLA-B*1502在南亚人（包括印度人）为中度流行，平均概率为2-4%，但在某些人群中更高。
※日本和韩国携带HLA-B*1502的概率较低，小于1%。
● 高危血统患者在开始服用卡马西平之前，应接受HLA-B*1502等位基因检测。HLA-B*1502阳性携带患者不宜使用卡马西平，除非预期收益要明显大于SJS/TEN风险的增加。
● HLA-B*1502呈阴性的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低，但仍然存在风险，因此医护专业人员应观察这些患者的症状。
● HLA-B*1502呈阳性的患者使用其他诱发SJS/TEN药品（如抗癫痫药）导致SJS/TEN的风险可能会有所增加。因此，医生应考虑避免让这些患者使用其他可引起SJS/TEN的药品。
● 服用卡马西平会导致SJS/TEN的患者，其中90%以上会在治疗的前几个月发生反应。对于任何种族或血统的患者（包括HLA-B*1502阳性携带者），已经服用数月且无反应的患者发生SJS/TEN的风险较低。
另外，开具卡马西平处方的医师应确保患者或医护人员了解以下信息：
不同的人对药品的反应可能会有差异。部分亚洲人在首次服用
卡马西平时出现皮肤反应的风险较大。服用卡马西平之前检测风险因素（HLA-B*1502）可以降低皮肤反应的风险。
● HLA-B*1502测试已被用于组织移植前的相容性检测。
● 携带HLA-B*1502并非异常，目前尚未发现有其他风险。
● 经检测为HLA-B*1502阳性的患者应将此信息告知医生。
● 经检测为HLA-B*1502阴性的患者服用卡马西平发生皮肤不良反应的风险较低，但风险仍然存在并仍需警惕。
FDA建议，接受卡马西平治疗的患者，如果医生认为采用卡马西平治疗的收益要大于潜在的风险，那么患者应该注意任何皮疹的迹象，如果出现皮疹迹象，请立即联系医生。
参考文献
1.Mockenhaupt, M. et al. (2005) Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics. Neurology. 64(7):1134-1138.
2.Tennis, P and Stern, R.S. (1997) Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study. Neurology, 49(2):542-546.
3.Hung, S.I. et al. (2006) Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet. Genomics, 16(4):297-306.
4.Lonjou, C., et al. (2006) A marker for Stevens-Johnson syndrome: ethnicity matters. Pharmacogenomics J., 6(4):265-268.
5.Man, C.B.L. et al. (2007) Association between HLA-B*1502 Allele and Antiepileptic Drug-Induced Cutaneous Reactions in Han Chinese. Epilepsia, 48(5):1015–1018.